{"id":17904,"date":"2023-09-22T11:33:12","date_gmt":"2023-09-22T09:33:12","guid":{"rendered":"https:\/\/www.hematostat.net\/?p=17904"},"modified":"2024-01-22T11:41:43","modified_gmt":"2024-01-22T10:41:43","slug":"llc-et-traitement-precoce-a-lere-des-therapies-ciblees","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hematostat.net\/en\/llc-et-traitement-precoce-a-lere-des-therapies-ciblees\/","title":{"rendered":"LLC et traitement pr\u00e9coce \u00e0 l’\u00e8re des th\u00e9rapies cibl\u00e9es"},"content":{"rendered":"

Ibrutinib versus<\/i> placebo pour les patients atteints de LLC de faible risque, r\u00e9sultats de l\u2019essai de phase III randomis\u00e9 en double aveugle CLL12.<\/p>\n

Ibrutinib versus placebo in patients with asymptomatic, treatment-na\u00efve early stage chronic lymphocytic leukemia (cll): final results of the phase 3, double-blind, placebo-controlled cll12 trial.<\/i><\/p>\n

D’apr\u00e8s la communication orale de Petra Langerbeins et al.<\/i>\u00a0 <\/span>Abstract #S200, EHA 2023.<\/p>\n

Contexte\u00a0de l’\u00e9tude\u00a0<\/span><\/h3>\n

Les patients atteints de LLC de stade limit\u00e9 (Binet A, RAI 0-II) n\u2019ont pas de sympt\u00f4mes, et les recommandations actuelles ne sont pas en faveur de l\u2019initiation d\u2019un traitement (NCCN, iwCLL). Cette recommandation est principalement bas\u00e9e sur des essais d\u2019immunochimioth\u00e9rapie s\u2019int\u00e9ressant \u00e0 ce groupe de patients et qui n\u2019ont pas r\u00e9ussi \u00e0 d\u00e9montrer un b\u00e9n\u00e9fice en survie par rapport \u00e0 l\u2019attente du d\u00e9veloppement d\u2019une maladie symptomatique pour d\u00e9buter. La m\u00eame question de l\u2019int\u00e9r\u00eat d\u2019initier un traitement pr\u00e9cocement avant tout signe de pathologie se pose d\u00e9sormais dans l\u2019\u00e8re des th\u00e9rapies cibl\u00e9es avec l\u2019ibrutinib.<\/p>\n

Objectifs de l’\u00e9tude<\/h3>\n

Les patients \u00e0 \u2018haut risque\u2019 de progression sont d\u00e9finis par le score pronostic du groupe allemand de la LLC \u00e0 partir de crit\u00e8res d\u2019\u00e2ge (>60ans), de sexe (masculin), de taux de b\u00e9ta-microglobuline, de PS (>0), d\u2019activit\u00e9 de thymidine-kinase (>10), ou par la pr\u00e9sence d\u2019IgHV non mut\u00e9es, la pr\u00e9sence de del11q ou de del17p. Les patients ont \u00e9t\u00e9 class\u00e9s en groupe \u00ab\u00a0sans risque\u00a0\u00bb, et simplement suivis (non analys\u00e9s), tandis que les patients \u00e0 risque augment\u00e9 \u00e9taient randomis\u00e9s entre ibrutinib et placebo, en double aveugle. Pour ce qui est du plan d\u2019analyse statistique, il fallait bien conna\u00eetre CLL12 (et sa publication), en effet \u00e0 aucun moment des d\u00e9tails n\u2019ont \u00e9t\u00e9 donn\u00e9s sur les hypoth\u00e8ses statistiques dans la pr\u00e9sentation. L\u2019objectif est la d\u00e9monstration d\u2019une sup\u00e9riorit\u00e9 en termes de survie sans \u00e9v\u00e8nement (SSE) dans le groupe ibrutinib. Les \u00e9v\u00e8nements consid\u00e9r\u00e9s sont le temps depuis la randomisation jusqu\u2019\u00e0 la survenue d\u2019une indication de traitement, ou d\u2019une initiation ou du d\u00e9c\u00e8s. Les analyses ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es en intention de traiter. \u00c0 noter que la survie globale, qui faisait partie des analyses secondaires n\u2019a pas pu \u00eatre analys\u00e9e, par manque d\u2019\u00e9v\u00e8nements.<\/p>\n

R\u00e9sultats\u00a0de l’\u00e9tude<\/h3>\n

L\u2019\u00e9tude s\u2019est termin\u00e9e en juillet 2022 apr\u00e8s avoir d\u00e9but\u00e9 en 2014. Les patients sans risques \u00e9taient au nombre de 152, tandis que 363 patients de haut risque ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s entre 182 Ibru et 181 placebo. Le suivi m\u00e9dian est de 69 mois. Les caract\u00e9ristiques de la pathologie mettaient en \u00e9vidence des del17p dans 3-4% des cas, 39% d\u2019IGHV non-mut\u00e9es, 76-83% d\u2019activit\u00e9 thymidine kinase augment\u00e9e et 8% de \u00df2-microglobuline augment\u00e9e.<\/p>\n

Paradoxalement les r\u00e9sultats les plus int\u00e9ressants sont ceux de tol\u00e9rance\/toxicit\u00e9, puisque 99% des patients ont eu des \u00e9v\u00e8nements ind\u00e9sirables (dans les deux bras) et 66-72% des \u00e9v\u00e8nements graves, de grade 3-5 (et 15% de SAE dans le groupe placebo contre 10% dans le groupe ibrutinib). Bien entendu, aucun AE dans le groupe \u00ab\u00a0faible risque\u00a0\u00bb qui n\u2019avait pas \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9. La diff\u00e9rence se creuse lorsque l\u2019on s\u2019int\u00e9resse aux effets ind\u00e9sirables d\u2019int\u00e9r\u00eat clinique\u00a0: 80% versus<\/i> 52%,\u00a0dont 36% versus<\/i> 15% de saignements, 22% versus <\/i>10% d\u2019arythmies, 19% versus<\/i> 8% d\u2019HTA, 41% versus <\/i>29% de diarrh\u00e9es. On a observ\u00e9 des taux d\u2019incidence \u00e9lev\u00e9s de cancers secondaires, 13% dans le groupe ibrutinib, 21% dans le groupe placebo, et 10% dans le groupe \u00ab\u00a0faible risque\u00a0\u00bb.<\/p>\n

Le groupe Ibru a re\u00e7u en m\u00e9diane 39 cycles, avec 62% d\u2019arr\u00eat pr\u00e9matur\u00e9, tandis que le groupe placebo a re\u00e7u 27 cycles et a stopp\u00e9 pr\u00e9cocement dans 81% des cas. Les raisons d\u2019arr\u00eat dans le groupe placebo ont \u00e9t\u00e9 la progression (48%) et les toxicit\u00e9s (!) pour 29%. Dans le groupe ibrutinib, la progression n\u2019a compt\u00e9 que pour 5% des arr\u00eats, contre 72% pour la toxicit\u00e9. Dans le bras ibrutinib,
\nil est \u00e0 noter que seuls 3 patients ont obtenu une RC et 71% ont obtenu une r\u00e9ponse partielle (on note 5% de RP pour le bras placebo).<\/p>\n

Concernant l\u2019objectif principal, l\u2019essai confirme la sup\u00e9riorit\u00e9 du bras Ibru versus <\/i>placebo avec une SSE non atteinte versus <\/i>52 mois (HR=0.28, IC95%=0.2-0.41), figure 1<\/strong>. De la m\u00eame fa\u00e7on, le temps\u00a0jusqu\u2019au prochain traitement \u00e9tait en faveur du bras ibrutinib (HR=0.24, IC95%=0.16-0.38).<\/p>\n

\"\"

Figure 1\u00a0:\u00a0SSE de l\u2019\u00e9tude CLL12.<\/p><\/div>\n

En termes de traitement \u00e0 la progression, il s\u2019agit d\u2019un 50\/50\u00a0: la moiti\u00e9 des patients dans les deux groupes ont re\u00e7u une immuno-chimioth\u00e9rapie et l\u2019autre moiti\u00e9 des traitements cibl\u00e9s, tandis que les patients de faible risque ont re\u00e7u \u00e0 87% un traitement cibl\u00e9.\u00a0<\/span><\/p>\n

En ce qui concerne la PFS2 (qui n\u2019en est pas vraiment une puisqu\u2019elle commence apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement N+1 et pas \u00e0 la randomisation), l\u2019analyse est en d\u00e9faveur de l\u2019ibrutinib avec une m\u00e9diane de PFS2 \u00e0 16,6 mois versus<\/i> 35 mois (HR=1.47, IC95%=0.8-2.6).\u00a0<\/span><\/p>\n

Les survies globales sont excellentes (~93% \u00e0 5 ans), bien entendu sans diff\u00e9rence (HR=0.8). En ce qui concerne les causes de d\u00e9c\u00e8s (~13 dans chaque bras), il est impossible d\u2019esquisser un message clair tant ils ont \u00e9t\u00e9 rares (notons tout de m\u00eame 2 h\u00e9morragies intracr\u00e2niennes dans le bras ibrutinib). Enfin, lorsqu\u2019on compare les survies globales depuis le diagnostic, les patients randomis\u00e9s de \u00ab\u00a0haut risque de progression\u00a0\u00bb et les patients de bas risques ont des survies tout \u00e0 fait superposables, figure 2<\/strong>.\u00a0<\/span><\/p>\n

\"\"

Figure 2\u00a0:
survie globale de l\u2019\u00e9tude CLL12.<\/p><\/div>\n

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques\u00a0?<\/h3>\n

L\u2019ibrutinib chez ces patients asymptomatiques \u00e0 haut risque de progression\u00a0:<\/p>\n

    \n
  • est associ\u00e9 \u00e0 des toxicit\u00e9s significatives ;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • am\u00e9liore les crit\u00e8res composites (EFS, PFS, TTNT)\u2026. ;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • \u2026 sans am\u00e9liorer la vie des patients ou leur survie ;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • la strat\u00e9gie de surveillance doit rester la norme.<\/li>\n<\/ul>\n

    Plusieurs essais pr\u00e9emptifs sont en cours dans cette population, en particulier avec le v\u00e9n\u00e9toclax, ou des BTKi de secondaire g\u00e9n\u00e9ration, et ont tous un point en commun\u00a0: des difficult\u00e9s importantes de recrutement, on peut saluer le groupe allemand pour avoir fini le travail.\u00a0<\/span><\/p>\n

    Critique m\u00e9thodologique<\/h3>\n

    Cette phase 3 suit le gold standard<\/i> des essais cliniques\u00a0: randomis\u00e9 en double-aveugle versus<\/i> placebo, ce qui donne une indication sur la robustesse des r\u00e9sultats qui viendront. Trois cent soixante-trois patients avec risques accrus ont \u00e9t\u00e9 inclus, la moiti\u00e9 a re\u00e7u de l\u2019ibrutinib, plus un autre bras de 152 patients sans risque pour cette maladie (un groupe nomm\u00e9 \u00ab\u00a0watch and wait<\/i>\u00a0\u00bb), ce qui n’est pas courant. L\u2019endpoint <\/i>principal \u00e9tait la survie sans \u00e9v\u00e9nements (EFS), sans pour autant sp\u00e9cifier quelles \u00e9taient les hypoth\u00e8ses de d\u00e9part (diff\u00e9rences de probabilit\u00e9s entre Ibru et placebo, \u00e0 quel temps depuis la randomisation, puissance\u2026) et le type d\u2019\u00e9v\u00e9nements \u00e0 consid\u00e9rer pour cet \u00e9v\u00e9nement composite (on le saura plus tard dans la pr\u00e9sentation) pour le calcul du nombre de patients. La dur\u00e9e m\u00e9diane de suivi \u00e9tait sup\u00e9rieure \u00e0 5 ans.\u00a0<\/span><\/p>\n

    L\u2019une des premi\u00e8res informations donn\u00e9es concerne les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables (EI), en proportion plus importantes dans le bras ibrutinib (80% contre 52% chez placebo, \u00e9videmment la diff\u00e9rence est tr\u00e8s significative), et la majorit\u00e9 de ces adverses events pour toxicit\u00e9 cardiovasculaire ont conduit \u00e0 plus d\u2019arr\u00eat d\u2019ibrutinib que de placebo. En revanche, il y a eu bien plus de progressions dans le bras placebo (48,5% contre moins de 5% pour Ibru). Pour rappel, le taux de r\u00e9ponse globale (ORR) dans le bras ibrutinib, tr\u00e8s majoritairement des r\u00e9ponses partielles, \u00e9crasait celui du bras placebo (72% versus <\/i>5% respectivement). La SSE (ou EFS en anglais) est bien sup\u00e9rieure dans le bras ibrutinib avec un risque presque divis\u00e9 par quatre (HR = 0.276 [0.188-0.407]) et une survie m\u00e9diane non atteinte avec un suivi maximum \u00e0 90 mois. Des informations sont donn\u00e9es pour la SSE qui comprend comme \u00e9v\u00e9nements l\u2019\u00e9volution symptomatique de la maladie et\/ou une contre-indication du traitement (pour EI ?).
    \nLes analyses pour le time to next treatment<\/i> et survie sans progression vont dans le m\u00eame sens \u00e9galement, avec pour cette derni\u00e8re un HR = 0.17 (ce qui est assez spectaculaire comme r\u00e9sultats).<\/p>\n

    Pour aller plus loin, les auteurs ont utilis\u00e9 une \u2018PFS2\u2019 qui concerne les patients ayant pris un autre traitement, analys\u00e9e depuis le d\u00e9but de la prise de cet autre traitement (toujours en comparant les deux bras de l\u2019essai) ce qui ne correspond pas tout \u00e0 fait \u00e0 la d\u00e9finition de cet outcome <\/i>(voir focus statistique<\/strong> (La PFS”2″)). Le groupe de patient \u00ab\u00a0watch and wait<\/i>\u00a0\u00bb (de meilleur pronostic) vient se greffer dans les analyses de survie globales depuis le diagnostic, o\u00f9 aucune diff\u00e9rence statistique n\u2019est d\u00e9cel\u00e9e entre ce groupe et les 2 bras.\u00a0<\/span><\/p>\n

    Pour le r\u00e9sum\u00e9, on aurait souhait\u00e9 un regard plus tranch\u00e9 sur la balance b\u00e9n\u00e9fique\/risque. En effet, quand on s\u2019aper\u00e7oit que, malgr\u00e9 les b\u00e9n\u00e9fices ind\u00e9niables en termes de SSE et SSP, la survie globale n\u2019est pas si diff\u00e9rente entre les trois groupes, cela pose question. Ne faudrait-il pas une r\u00e9flexion plus approfondie sur les crit\u00e8res combin\u00e9s d\u2019analyses dans les essais cliniques permettant de mieux \u00e9valuer cela ?\u00a0<\/span><\/p>\n

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    Expertises : <\/strong>\r\nLymphopathies B.\r\n
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