Le FCR est-il mort ?
A Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib (PCI-32765)-Based Therapy Versus Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912) ClinicalTrials.gov (NCT02048813).
D’après la communication orale de Tait D Shanafelt et al., abstract LB4, ASH 2018.
Contexte de l’étude
Le traitement de la LLC en première ligne : le FCR a-t-il toujours sa place en 2018 ?
Le traitement de référence reste chez les patients jeunes et fit le traitement par FCR (résultats des protocoles CLL8 et CLL10). Il a été montré de plus, que les patients qui bénéfi- ciaient au mieux d’un traitement par FCR étaient les patients avec une LLC dont le profil IGHV était muté.
Deux questions sont essentielles :
- est-t-il alors possible d’améliorer dans ce contexte le bras de réfé- rence FCR en première ligne ;
- est- il envisageable de dispo- ser d’un traitement en première ligne sans immunochimiothéra- pie (ICT) ?Objectifs de l’étude
Cette étude concerne les patients avec une LLC en première ligne, âgés < 65 ans, sans délétion 17p et éligibles à un traitement par FCR. La randomi- sation s’est faite dans un rapport 1 : 2
Cinq cent vingt neuf patients ont été enregistrés avec 354 patients dans le bras i plus R et 175 dans le bras FCR. 19 patients n’ont pas démarré le trai- tement. De ce fait, 498 patients ont été randomisés : 332 patients dans le bras iR et 166 patients dans le bras FCR. Les caractéristiques des patients sont identiques dans les deux bras. L’objectif principal de l’étude est la PFS avec comme objectif secondaire l’OS. L’analyse a été réalisée en inten- tion de traitement.
Résultats de l’étude
La première analyse intermédiaire planifiée a été réalisée en septembre 2018. Après un suivi médian de 33.4 mois, la PFS en intention de traite- ment est supérieure dans le bras i plus R comparé à FCR (HR=0.352; 95% CI 0.223-0.558; p<0.0001) (figure 1A). En ce qui, concerne l’OS, le bras i plus R est meilleur que le bras FCR (HR=0.168, 95% CI 0.053-0.538; p=0.0003) (figure 1B). L’amélioration de la PFS est identifiée dans tous les sous-groupes analysés, le bras IR est supérieur à FCR de façon indépendante de l’âge du sexe, du performance statut, du stade de la maladie de la présence ou non d’une del11q23. Avec le suivi actuel, I plus R est aussi supérieur à FCR chez les patients avec un profilIGHV non muté (HR=0.262 ; 95% CI 0.137-0.498; p<0.0001) mais non chez les patients avec un profil muté (HR=0.435; 95% CI 0.140-0.1350; p=0.07). Le traitement est bien toléré; des évènements indésirables de grade 3 et 4 sont observés dans 58% des patients du bras iR et 72% des patients du bras of FCR (p=0.0042).
Figures 1A & 1B : A : survie sans progression (PFS). B : survie globale (OS).
En conclusion, le bras i plus R pour- rait détrôner en première ligne le traitement classique par FCR chez les patiens âgés de moins de 70 ans avec un profil IGHV non muté.
Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?
Cette étude est importante dans notre pratique quotidienne. Si chez les patients avec un profil IGHV muté le traitement par FCR reste probablement l’option la meilleure les patients avec un profil IGHV non muté ne doivent plus être traités par immunochimiothérapie. Organisons-nous pour la mise en place d’un réseau biologique pouvant réaliser le profil IGHV.
Critique méthodologique
- on attend la publication pour analyser en détail les données, en particulier pour les modalités qu’ont utilisées les auteurs pour parler de progression chez les patients après FCR (patient fréquemment en RC) versus I+R (patients rarement en RC…) ;
- on ne comprend pas pourquoi cet essai n’a pas stratifié les patients en fonction du statut mutationnel dont on connaissait largement l’impact pronostique au moment de la mise en place de cette comparaison ;
- la justification d’une randomisation 2 :1 est difficile à trouver. Elle n’augmente pas les performances de l’essai, et si elle est liée à la conviction d’une supériorité a priori de I+R, la question de la randomi- sation doit être posée. Elle n’est probablement là que pour rendre l’essai plus « attractif » mais pour qui ? Les patients ? Les investigateurs ? (cf. focus sur la randomisation déséquilibrée (1)).
- la différence significative de survie est liée à un nombre d’événements faibles et on aimerait connaître les mesures de soins de support systématiques (ou non) proposées pour les patients traités par FCR ;
- enfin que deviendrons les patients traités par I+R lorsqu’ils rechuteront ? Vénétoclax +/- R … Et après ? Une première ligne de traitement aura été supprimée avec un bénéfice en survie qui doit être confirmé.
In fine attendons les données qui ne tarderons pas à être publiées avant de tirer des plans sur la comète…
Référence
- Lavenu A. Randomisation déséquilibrée. le focusHorizons Hémato 2018; Suppl., 8(3): 72-74.
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