Une association de choc iFCG qui décoiffe !

Publié le : 19 septembre 2019

HematoStat.net (M)

Chez les patients avec un profil IGHV muté et sans mutation de TP53, intérêt de l’association ibrutinib (i), fludarabine (F), cyclophasphamide (C) et obinutuzumab (G)
Ibrutinib (i), Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Obinutuzumab (G) (iFCG) for Firstline Treatment of Patients with CLL with Mutated IGHV and without TP53 Aberrations.
D’après la communication orale de Nitin Jain et al., abstract #185, ASH 2018.

Contexte de l’étude

Le traitement de première ligne chez les patients jeunes, reste en- core le FCR. Il permet l’obtention d’un taux de RC après 6 cycles entre 40-72% et d’une MRD indétectable MRD (U-MRD) après 6 cycles dans 43-58% des cas. Le risque à long terme de MDS/AML est évalué à 5%. Les patients avec un profil IGHV(IGHV-M) muté ont un pronostic à long terme favorable (PFS à 10 ans > 60%). L’ibrutinib (i), un inhibi- teur de BTK, a reçu son autorisa- tion chez les patients avec une LLC. L’obinutuzumab (G) s’est montré supérieur au rituximab (R) chez les sujets âgés en association avec le chlorambucil (Chl) (essai CLL11). Les données de l’essai HELIOS ont montré que l’association I avec une chimio-immunothérapie (CIT) était efficace et bien tolérée. L’objectif de cette étude est de limiter la chimio- thérapie à 3 cycles en essayant de réduire la toxicité à court et long terme, tout en augmentant l’effica- cité de la réponse.

Objectifs de l’étude

Cette étude de phase 2 associant i, F C et G (iFCG) concerne les pa- tients avec une LLC en première ligne dont le profil IGHV est muté (IGHV–M CLL (NCT02629809). Les patients éligibles ont un âge ≥18 ans, un profil IGHV-M et une absence de del(17p)/mutation deTP53. Les patients ont reçu les trois cycles d’iFCG. L’objectif principal de l’étude est le taux de CR/CRi avec U-MRD médullaire (CMF 4 couleurs, sensibilité de 10-4) après 3 cycles de traitement. Les patients en RC et MRD indétectable reçoivent une association i plus G pendant les cy- cles 4-6, puis i aux cycles 7-12. Les patients n’ayant pas atteint l’objec- tif reçoivent iG aux cycles 4-12. Les patients avec une MRD indétectable U-MRD (CR/CRi or PR) à 1 an ar- rêtent tous les traitements incluant i alors que les patients MRD+ à 1 an maintiennent le traitement par i.

Résultats de l’étude

Entre mars 2016 et avril 2018, 43 patients ont débuté le traitement. Le suivi médian est de 18.6 mois. Les caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau 1. Tous les patients ont une LLC avec un profil IGHV muté. Un patient a été redé- fini dans un second temps comme une LLC avec IGHV muté. Les 42 patients ont terminé les trois cy- cles iFCG et ont e5u0 une évaluation initiale de la réponse (1 patient est sorti de l’étude après un jour de traitement avec G et i0en raison d’une réaction liée à l’infusion de grade 3 (IRR) et d’une thrombopénie de grade 4. Les 42 patients ont eu une réponse à 3 mois (17 CR/CRi; 25 PR); 100 38/42 (90%) ont une 94 U-MRD 90 dans la moelle à 3 mois. Dix-sept sur 80 quarante deux patients (40.4%) 74 ont une CR/Cri avec une U-MRD à 3 60 mois. Les réponses continuent de plus à s’améliorer avec le temps : 6 mois 40 40 (n=35) : CR/CRi 74%, U-MRD 94%; 12 mois (n=28) : CR/CRi 86%, U-MRD 20 100%) (figure 1).

Tableau 1 : caractéristiques des patients et nonmaladie résiduelle.

Figure 1 : réponse et 60 [25-71] maladie résiduelle (MR3D3)(e7t7n)on caractéristiques des 49.3 [1.5-208] patie1n2t0s [.6

Figure 1 : réponse et maladie résiduelle (MRD) et non caractéristiques des patients.

Tous les 28 patients qui ont atteints les 12 mois sont U-MRD et ont arrêté i. Ils ont maintenu le statut d’U-MRD après un suivi médian de 10.1 mois (range, 1.9-16.7) après arrêt de i. À la finn=4d2es cyclesn3=3e5t 6, 9/16 (56%) and 10/15 (67%) ont respectivement une MRD indétec- table par essai ClonoSeq et aucun patient n’a progressé. Les courbes de PFS et d’OS sont présentées sur les figures 2A et 2B. Les raisons d’interruption du protocole ont été :

le décès par atteinte cardiaque ;
infection pulmonaire à mycobacterium avium complex (MAC) ;
IRR liée à l’obinutuzumab ;
le retrait du consentement. Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3-4 sont observées dans 46% et 40% des patients. Après l’utilisation de G-CSF en traitement prophylactique, le risque de neutropénie de grade 3-4 a diminué de 31% (4/13). Quatre patients (10%) ont présenté une neutropénie fébrile et aucun patient après genetics (n=37) Diploid brillation atriale a été observée Une augmentation des transaminases de grade 3-4 a été observée chez 4 patients (10%). Un patient est décédé dans l’étude ; il s’agit d’un patient de 26 ans sans antécédent cardiaque qui a développé un CHF au cycle 9 du traitement.

Figure 2A : survie sans progression (PFS). Figure 2B : survie globale (OS).

En conclusion, l’association iFCG permet l’obtention d’un taux élevé de MRD indétectable dans la moelle. De nouvelles perspectives, si une MRD indétectable signifie guérison.

Quels impact sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Cette étude importante ne va cependant pas modifier à ce stade nos pratiques professionnelles. Le recul de l’étude est trop faible. Les résultats préliminaires encourageant doivent être confirmées par d’autres équipes sur une cohorte de patients plus importante.

Critique méthodologique

C’est un peu toujours le même problème : une idée intéressante et des résultats « intéressants » parfois même impressionnants, et puis si on regarde les effectifs ici faibles pour une maladie comme la LLC et le recul, là aussi faible, en particulier pour des patients en première ligne de traitement, non mutés IGHV, dont on sait qu’une partie vont survivre sans rechute très longtemps après FCR.
Au regard des autres présentations de cette année, la seule place à envisager pour cette stratégie serait – si l’on croit à la MRD – de tester de façon comparative cette stratégie d’épargne de chimiothérapie versus FCR.