Contexte

Lorsque l’on étudie l’impact de variables (traitement, facteurs de risque,etc.) sur la survie, que ce soit la survie globale, sans progression, sans événement, etc., on effectue des tests de log-rank pour comparer des courbes de survies pour des variables qualitatives, ou bien des modèles semi-paramétriques de Cox afin d’estimer des hazard-ratios (HR) et calculer leur p-value. Le HR est l’équivalent du odds-ratio des régressions logistiques, c’est un rapport de risque d’un groupe donné par rapport à un groupe de référence mais adapté aux modèles temps-événement intégrant des censures au cours du temps. L’estimation du HR est considérée comme constante au cours du temps, que ce soit à 1 mois du suivi jusqu’aux derniers mois du suivi de la cohorte étudiée.

La problématique

Pour être certain d’estimer correctement ce HR, il convient de vérifier la proportionnalité des risques. Visuellement parlant, on dit qu’il « ne faut pas que les courbes de survie se croisent » ;
elles doivent évoluer à l’identique, voire parallèlement. Cette hypothèse est cruciale, un test sur les résidus de Schoenfeld permet de s’en assurer. Si cette hypothèse n’est pas assumée, l’estimation du HR sera fausse (ainsi que la p-value) car cela signifie que le HR varie au cours du temps.

La réponse

Il devient dès lors compliqué avec un modèle de Cox classique de pouvoir estimer un HR qui fluctue au cours du suivi. Ce qui signifie pouvoir exploiter, par exemple, le HR d’un traitement B par rapport à un traitement A tantôt significativement supérieur à 1 (donc une aggravation de la survie pour B), qui s’inverse après un certain temps pour devenir inférieur à 1 (amélioration de la survie de B par rapport à A). On parle alors de hazard-ratio temps-dépendant ou de time-varying effect.

La méthode la plus basique mais consommatrice de temps pour contourner ce problème de non-proportionnalité avec un modèle de Cox est de séquencer les périodes de temps, c’est-à-dire de calculer le HR du traitement B versus A (par un modèle univarié ou multivarié, indifféremment) sur des périodes distinctes, allant de 0 à X mois, de X mois à Y mois, puis de Y à la fin du suivi. Les temps sont choisis « à l’œil » d’après ce qu’on observe sur une courbe de Kaplan-Meier. Généralement, il est conseillé de le faire sur 3 périodes minimum mais cela revient à effectuer 3 modèles. De plus, on ne tient pas compte de l’évolution du HR dans ces 3 périodes (qui est de fait considéré comme constant).

Une excellente alternative, plus pratique mais complexe à réaliser, est d’effectuer un modèle totalement paramétrique de Royston-Parmar, peu usité, mais qui demeure beaucoup plus flexible que le modèle de Cox. En effet, celui-ci va pouvoir directement estimer pour chaque temps le risque qu’un événement se produise via une spline cubique (c’est-à-dire effectuer une courbe de lissage d’après une fonction polynomiale de degré 3) ; risque à partir duquel est calculé ensuite le hazard-ratio. Cette modélisation a l’important avantage de permettre alors de représenter en fonction du temps la variation du hazard-ratio (avec son intervalle de confiance) de notre traitement B versus A (voir figure 1).

Figure 1 : exemple d’évolution du hazard-ratio en fonction du suivi après modélisation de Royston & Parmar.

Note : ce hazard-ratio variable peut tout à fait être ajusté par rapport à des facteurs confondants à travers une analyse multivariée.

On peut obtenir d’après ce graphique les périodes de suivi durant lesquelles le HR est :

• significativement supérieur à 1 : entre 0 et environ 0,25 an, variant entre 2 et environ 1,3 ;
• significativement inférieur à 1 : après 6 mois jusqu’à 7 ans, oscillant entre 0,75 et 0.2,2 avant de se stabiliser autour de 0,45 après 5 ans ;
• avec entre deux une très courte période de temps où le HR est non-significatif (la survie du traitement A est équivalente au traitement B durant ce laps de temps).

Afin de récolter des résultats plus exhaustifs et précis, on peut obtenir les données des HR dans une table. Toujours est-il que grâce à cette modélisation de haut niveau mais facilement interprétable, on peut étudier l’évolution du HR à court, moyen et long terme.

Ce qu’il faut retenir

• Le modèle de Royston & Parmar est une version plus flexible du modèle de Cox pour analyser la survie.
• C’est une très bonne alternative pour étudier l’effet d’une variable lorsque l’hypothèse de proportionnalité n’est pas vérifiée.
• Il permet d’obtenir une visualisation facile d’accès d’un hazard-ratio variant au cours du suivi.

Pour aller plus loin

1. Royston P, Parmar M (2002). “Flexible Parametric Proportional-Hazards and Proportional- Odds Models for Censored Survival Data, with Application to Prognostic Modelling andEstimation of Treatment Effects.” Statistics in Medicine, 21(1), 2175–2197.
2. Ng R., Kornas K., Sutradhar, R. et al (2018). “The current application of the Royston-Parmar model for prognostic modeling in health research: a scoping review”. Diagnostic and Prognosis Research 2, 4.
3. P. Grambsch and T. Therneau (1994), Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted.