Contexte

Le développement final d’un médicament en onco-hématologie passe par la réalisation d’un ou de plusieurs essais randomisés de phase 3 qui restent le « gold standard » de l’évaluation thérapeutique. Il consiste en général à comparer le traitement expérimental au traitement conventionnel en utilisant comme critère de jugement un critère de « survie », PFS, EFS, OS.

La problématique

Les essais de phase 3 sont des processus dont la réalisation est longue, onéreuse et nécessite des infrastructures adaptées et complexes.

Un nouveau médicament peut, de plus, être d’emblée à évaluer en association avec d’autres de nature différente en utilisant le même comparateur ou contrôle (figure 1).

Figure 1 : schéma à 2 bras.

Le nombre de patients à inclure dans ce cas est souvent incompatible avec la réalisation de l’ensemble des essais.

La réponse

L’une des réponses possibles à cette problématique est dans ce cas de proposer un essai dans lequel la randomisation comportera un nombre de bras supérieur à 2 (figure 2, dans ce cas 4 bras).

Figure 2 : schéma multi-bras >2.

L’un des principaux avantages d’un tel schéma est une diminution du nombre de patients à inclure. Dans l’exemple donné par la figure (3 agents X, Y Z) la réduction du nombre de patients à inclure sera de 33%. En pratique pour K agents on obtiendra une réduction du nombre de patients de (K-1)/2K.

Le deuxième avantage est qu’une proportion plus importante de patients se verra proposée un bras expérimental ; si la randomisation est équilibrée 50% des patients recevront le traitement expérimental dans un schéma classique et 75% s’il existe 4 bras.

A contrario, ces schémas multipliant les analyses, il existe un risque d’inflation du risque α.
Sa prise en compte en ajustant sa valeur au nombre d’analyses réalisées entraîne une augmentation du nombre de patients à inclure.

Par ailleurs ces schémas ont, par rapport aux schémas comportant plusieurs essais séparés, une probabilité globale de faux positifs plus faible mais une probabilité plus grande de faire plus d’une conclusion faussement positive. Ce dernier point est de peu d’importance lorsqu’il n’y a pas plus de 4 bras.

Du point de vue des industriels, ces essais ne sont en pratique réalisables uniquement si les médicaments testés proviennent de la même compagnie.

Du point de vue du patient, la participation à de tels essai est parfois plus difficile. En effet ces essais donnent l’impression que les médecins « ne savent pas comment les traiter » puisque 3 ou 4 options leurs sont proposées.

Depuis une quinzaine d’années, les designs dits adaptatif sont de plus en plus utilisés à toutes les étapes du développement des médicaments singulièrement en onco-hématologie. L’adaptation peut consister à modifier, selon des règles fixées a priori, soit le sample size, soit les proportions de randomisations, voire le maintien de seulement certains bras (en cas d’analyse de futilité). Le champ d’application des essais adaptatifs est plus étroit en phase 3 par comparaison aux étapes plus préliminaires du développement, et il concerne essentiellement les essais de phase 2/3 dit « seamless » (sans couture), dans lesquels, à l’intérieur du même essai, est planifié le passage de la phase 2 à la phase 3.

Ce qu’il faut retenir

• Les essais de phase 3 multi-bras sont de plus en plus utilisés.
• Les méthodes d’analyses ne sont pas différentes.
• Les schémas adaptatifs concernent surtout les essais de phase 2/3.

Pour aller plus loin

1. Freidlin B, Korn EL, Gray R, Martin A. Multi-arm clinical trials of new agents: some design considerations. Clin Cancer Res. 2008 Jul 15;14(14):4368-71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0325. PMID: 18628449.
2. Juszczak E, Altman DG, Hopewell S, Schulz K. Reporting of Multi-Arm Parallel- Group Randomized Trials: Extension of the CONSORT 2010 Statement. JAMA. 2019 Apr 23;321(16):1610-1620. doi: 10.1001/jama.2019.3087. PMID: 31012939.
3. Berry DA. Adaptive clinical trials in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Nov 8;9(4):199-207. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.165. PMID: 22064459.
4. Millen GC, Yap C. Adaptive trial designs: what are multiarm, multistage trials? Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2020 Dec;105(6):376-378. doi: 10.1136/archdischild-2019-317826. Epub 2019 Oct 29. PMID: 31662314.
5. Maca J, Dragalin V, Gallo P. Adaptive Clinical Trials: Overview of Phase III Designs and Challenges. Ther Innov Regul Sci. 2014 Jan;48(1):31-40. doi: 10.1177/2168479013507436. PMID: 30231417.