Réf.HematoStat.net ; 1(12) : U8

Référence

Jeffrey E Lancet, Geoffrey L Uv and al. CPX-351 versus 7+3 cytarabine and daunorubicin chemotherapy in older adults with newly diagnosed high-risk or secondary acute myeloid leukaemia: 5-year results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol . 2021 Jul;8(7):e481-e491. doi : 10.1016/S2352-3026(21)00134-4 CPX-351 versus chimiothérapie par 7+3 (cytarabine et daunorubicine) chez les patients âgés avec leucémies aiguës myéloïdes (LAM) de haut risque ou secondaire nouvellement diagnostiquée : résultats à 5 ans de l’étude de phase 3 multicentrique, randomisée, ouverte.

Contexte de l’étude 

L’induction standard par 3+7 (daunorubicine et cytarabine) a des résultats décevants chez les patients avec LAM secondaire avec un pronostic défavorable, particulièrement chez les plus de 60 ans. Les comorbidités, anomalies cytogénétiques défavorables et le phénotype de « multi-drug résistance » et l’âge avancé sont des facteurs qui jouent sur le pronostic de ces patients. Seulement 6 à 17% des patients qui sont âgés de 60 ans et plus sont vivants à 5 ans après le diagnostic avec peu de rémission au long terme.

Le CPX-351, une forme encapsulée liposomale de daunorubicine et cytarabine, a montré une amélioration significative de survie globale par rapport au 3+7, standard (9,33 mois versus 5,95 mois). Ce traitement améliore également le taux de rémission complète (48% versus 33%).

Objectifs de l’étude

Cette publication est celle de l’analyse finale de la phase 3 avec tous les patients suivis jusqu’au décès ou 5 ans après la randomisation. L’objectif est de décrire la tolérance et efficacité du traitement par CPX-351 chez les patients de plus de 60 ans avec LAM secondaire ou de novo de haut risque.

Résultats de l’étude 

Entre décembre 2012 et novembre 2014, 309 patients ont été randomisés (153 dans le bras CPX-351 et 156 dans le bras 7+3). L’âge médian est de 68 ans. Les sous-types de LAM étaient : environ 20% de LAM liées aux thérapies, environ 40% de LAM avec antécédents de myélodysplasie (SMD), 25% de LAM de novo avec anomalies cytogénétiques de SMD. Plus de la moitié des patients avaient des cytogénétiques défavorables. Les taux de rémission complète étaient significativement supérieurs dans le bras CPX-351 (37,3% versus 25,6%).

Avec un suivi médian de 60 mois, la survie globale médiane était de 9,33 mois dans le bras CPX-351 versus 5,95 mois dans le bras 7+3, standard (figure 1). À 5 ans, les patients du bras CPX-351 ont une survie globale de 18% versus8% pour 7+3.

Figure 1 : survie globale selon le bras de traitement.

Les facteurs associés à une survie meilleure, en analyse multivariée sont : le meilleur ECOG, les cytogénétiques intermédiaires et favorables, la leucocytose inférieure, les plaquettes plus élevées et le CPX-351.

Cinquante-trois patients ont reçu une allogreffe dans le bras CPX-351 versus 39 dans le bras contrôle. La médiane de suivi après allogreffe est de 58 mois dans le bras CPX-351 et 56 dans le bras 7+3. Là encore les résultats restent à l’avantage du CPX-351 avec une médiane de survie globale non atteinte (contre 10,25 mois dans le bras contrôle) (figure 2).

Figure 2 : survie globale selon le bras de traitement censurée à l’allogreffe.

En termes de toxicité, il est rapporté des neutropénies fébriles, pneumopathie et hypoxie avec des fréquences de survenue équivalentes entre CPX-351 et 7+3. Il n’existait pas de différences significatives de mortalité à J330 et J60 entre les 2 bras de traitement.

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Le CPX-351 offre donc des perspectives de traitement chez cette population de patients avec LAM défavorables bénéficiant peu du traitement d’induction standard. Cet avantage reste présent pour les patients allogreffés ce qui induit des perspectives encourageantes pour des patients jusqu’à présent au pronostic sombre. Il devrait rapidement être généralisé à la prise en charge des LAM de type MRC ou LAM secondaire.

Critique méthodologique

Cette publication rend compte de résultats à long-terme de cet essai de phase 3 randomisé (ratio 1:1), open-label(pour des raisons logistiques est-il justifié ?), multicentrique (USA et Canada). Le critère principal de l’étude qui est ré-analysé ici est la survie globale, ainsi que la safety(les autres critères secondaires comme la survie sans événement, durée de réponse, etc., ont déjà été traités précédemment).

La médiane de suivi de l’ensemble de la cohorte étudiée est dans les 60 mois. Sans surprise, on retrouve une survie meilleure en faveur du bras CPX-351 par rapport au 3+7 avec un hazard-ratio (HR) de 0.7 [IC de 95% 0.55-0.91] et une médiane de survie de 9.33 mois d’après les calculs. À noter, que celle-ci est plus faible que ce qui était prévu dans l’hypothèse de départ (1.2 ans) et ayant servi au calcul de la taille de l’échantillon. Le HR est certes significatif mais un résultat un peu en deçà de ce qui était initialement espéré. Des analyses de facteurs de risque ont été également effectuées sur la survie via des modèles de Cox (analyses univariées et multivariée). Il est juste regrettable que n’apparaisse pas dans le texte le HR ajusté du traitement CPX-351 par rapport aux variables qui ressortaient significatives en univarié (l’information n’est disponible qu’en appendix). Un forest plotprésentant les résultats des analyses en sous-groupes, indique que le traitement CPX-351 n’a plus d’effet dans certaines populations de patients, notamment ceux ayant eu des agents hypométhylants auparavant et les scores ECOPS égaux à 2.

L’autre intérêt de cette publication réside dans l’analyse des patients ayant bénéficié d’une greffe au cours de leur suivi, avec une courbe de survie (depuis la greffe donc) toujours en faveur du traitement d’intérêt (la médiane de survie n’était pas atteinte dans ce groupe de patients) et un HR encore meilleur puisqu’il était estimé autour de 0.51 [0.28-0.90]. Attention ce n’est pas l’estimation ajustée, elle n’est pas non plus spécifiée dans le texte mais l’analyse multivariée a bien été effectuée (là, il faudra à nouveau se référer aux appendix). Le rôle de la consolidation est aussi bien souligné dans le texte.

Auteur