Inhibition non covalente du BTK dans les LLC
Réf. : HematoStat.net ; 2 (28).
Résumé de l’article
Il s’agit d’une étude de phase 1-2 concernant l’utilisation du pirtobrutinib, un inhibiteur de BTK de nouvelle génération, chez 317 patients LLC dont 247 (médiane d’âge 69 ans, dont 131 de stade RAI 0-II et 102 de stade RAI III-IV ; 38% présentaient des mutations de BTK C481, et 8% présentaient des mutations de PLCG2) avaient été préalablement traités par autre inhibiteur de BTK (iBTK). Parmi ces 247 patients, le taux de réponse global était de 73% 95%IC[67-79], et la médiane de PFS était de 19,6 mois 95%IC[16,9-22,1]. Parmi tous les 317 patients ayant reçu du pirtobrutinib, les effets secondaires les plus fréquents incluaient les infections (71%), les saignements (43% dont seulement 2% de saignements sévères de grade >2) et la neutropénie (33%). Le taux de fibrillation atriale/flutter était de 3,8%.
Dans nos pratiques
Ces données sont très encourageantes quant à l’efficacité d’un iBTK de nouvelle génération quel que soit l’exposition préalable ou non à un autre iBTK chez les patients LLC multi-réfractaires, avec un profil de tolérance semblable aux autres iBTK voire un moindre taux de troubles du rythme. Les mutations BTK C481, ou moins les mutations moins fréquentes gain de fonction de PLCG2, conduisent à des altérations de liaison des iBTK conventionnels à leur cible, ou une activation constitutive du BCR respectivement. Le pirtobrutinib semble efficace malgré la présence de ces mutations, ne nécessitant notamment pas la C481 pour lier le BTK. Nous attendons les résultats de plusieurs essais de phase 3 randomisant l’utilisation du pirtobrutinib contre traitements standards (NCT05023980, NCT05254743, NCT04666038, and NCT04965493) pour évaluer sa place dans l’arsenal thérapeutique des patients LLC.
Le regard du biostatisticien
Cette étude de phase II dimensionnée pour étudier l’efficacité et la sécurité de pirtobrutinib sur un sous-groupe de patients ayant eu un précédent iBTK et d’un inhibiteur de BCL2. 100 patients ont été recommandés pour cette analyse pour une hypothèse de 30% de taux de réponse minimum. L’autre sous-groupe de patient concerne les patients n’ayant eu d’inhibiteur de BCL2 précédemment (n=147), sans faire de descriptif séparé entre ces 2 sous-populations (afin de s’assurer s’ils sont proches). Le panel d’analyses statistiques et représentations effectuées dans cette publication est très complet.
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