Faut-il allogreffer les sujets âgés comorbides et fragiles ?

Publié le : 19 septembre 2019Tags: ,
Différences de survie parmi les patients atteints de leucémie aigue myéloide traités par allogreffe par rapport au traitement sans allogreffe : une large étude prospective observationnelle longitudinale multicentrique en vie réelle.
Survival Differences Among Patients (pts) with Acute Myeloid Leukemia (AML) Treated with Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) Versus Non-HCT Therapies: A Large Real- Time Multi-Center Prospective Longitudinal Observational Study.
D’après la communication orale de Sorror ML et al., abstract #207, ASH 2018.

Contexte de l’étude

L’allogreffe est un traitement cura- tif pour les patients suivis pour une LAM de pronostique non favorable. Le pronostic des patients allogreffés continue de s’améliorer au cours du temps(1). Des données de registre sué- dois montre que c’est la population de 61-70 ans qui a le plus progressée en terme de survie relative à travers les dernières décades(2). La question qui se pose est de savoir comment l’allo- greffe contribue à cette amélioration dans cette population de patient at- teint de LAM, en partant du constat qu’une minorité des patients de plus de 60 ans sont allogreffés à l’heure actuelle(2,3). On sait également que les essais cliniques sont limités aux patients les plus jeunes et sont soumis au problème de la randomisation «génétique» (existence d’un donneur familiale ou non conditionnant la réalisation de l’allogreffe). Des outils ont été déve- loppés pour préciser l’impact des co- morbidités sur le devenir des patients en terme de mortalité non liée à la re- chute et de survie globale(4). D’autres facteurs influencent la survie dans cette population de plus de 60 ans; par exemple le test de vitesse de marche(5).

Objectifs de l’étude

L’étude présentée est une étude pros- pective multicentrique (12 centres académiques) observationnelle dont l’objectif est de mesurée l’impact de l’allogreffe sur la mortalité et la qua- lité de vie notamment dans la population de patient vulnérable après ajustement sur les facteurs de co- morbidités et autres facteurs risques gériatriques. Brièvement les patients sont inclus au moment du diagnostic ou de la rechute avec un suivi longitu- dinal pendant 24 mois à travers l’in- duction, la consolidation, l’allogreffe ou le traitement conventionnel. En plus des caractéristiques de la LAM, de nombreux paramètres ont été collectés avec des test permettant d’évaluer la fonction physique (performans status, score ADL/IADL), score FACT de qualité de vie, la fragilité (index de fragilité, test de marche de 4 mètres), la fonction cognitive, les comorbidités (HCT-CI score), le contexte socio-économique, l’état psychologique (test de dépression PHQ-9), le syndrome gériatrique (test audition, vue, etc.), les polymédicamentations, l’état nutritionnel (BMI, perte de poids, accès à la nutrition), l’état de satisfaction et les préférences du patient.

L’analyse statistique a été faite à partir d’un modèle de Cox temps-dépendant pour identifier les facteurs de risques de mortalité dans la population glo- bale. Ces facteurs ont été utilisés pour construire un modèle multi- variée afin d’examiner l’association entre l’allogreffe et la mortalité dans la population générale, le groupe de patient vulnérable (60-80 ans et/ou HCT-CI score≥4), le groupe intermé- diaire de l’ELN, le groupe de risque défavorable de l’ELN selon ELN2010. Un nombre de 705 patients on été inclus après 53 mois de recrutement. Les données de 695 patients ont été analysées et sont présentées avec une médiane de follow-up de 16.8 mois. (écart 0.1-52.4). L’analyse multiva- riée des facteurs de risques de morta- lité a permis d’identifier de nombreux facteurs pronostiques indépendants : HCT-CI score≥5, âge ≥70, ELN int/ défavorable, le statut de rémission, le test de marche de 4 mètres, le FACT-G, le PHQ-9, l’ADL. La survie à 2ans est de 58% après allogreffe. En analyse univariée, le risque de décès était significativement plus faible pour les patients recevant une allogreffe (p=0.0003), et ceci était valable pour le sous groupe de patient vulnérable, ELN intermédiaire et ELN défavorable. Après ajustement sur les autres facteurs pronostiques, l’allogreffe ne réduisait plus la mortalité dans le groupe entier ou dans les différents sous-groupes (tableau 1). Les courbes de survie des patients allogreffés et non allogreffés avant et après ajuste- ment sont présentées dans la figure 1A. Il est possible également de modéliser la valeur prédictive de certains para- mètres au cours du temps chez les patients recevant ou non une allogreffe : ainsi chez les patients les plus fragiles avec un test de marche difficile (≥0.8m/s) la valeur prédictive du test continue au cours du temps même après 2 ans lorsqu’ils ne sont jamais greffés alors qu’à l’inverse ceux qui reçoivent une l’allogreffe ont un test dont la prédiction diminue à partir de la date d’allogreffe (figure 1B). La perte de bénéfice observée dans cette population peut refléter l’amélioration des traitements conventionnels (hors greffe) et des soins de support, une mortalité précoce liée à la greffe, une très grande sélectivité des patients candidats à l’allogreffe par les centres.
Tableau 1 : impact de l’allogreffe sur la survie des patients , du groupe de patient vulnérable et des groupes de patients avec LAM ELN intermédiaire ou défavorable: analyse uni variée et multivariée après ajustement sur les autres facteurs pronostiques notamment gériatriques.

Tableau 1 : impact de l’allogreffe sur la survie des patients , du groupe de patient vulnérable et des groupes de patients avec LAM ELN intermédiaire ou défavorable: analyse uni variée et multivariée après ajustement sur les autres facteurs pronostiques notamment gériatriques.

Figure 1A : courbe de survie des patients non greffés et des patients allogreffés avant après ajustement sur les autres facteurs pronostiques.

Figure 1A : courbe de survie des patients non greffés et des patients allogreffés avant après ajustement sur les autres facteurs pronostiques.

Figure 1B : valeur prédictive du test de marche (à gauche) et de l’index de dépression (à droite) au cours du temps chez les patients non greffés et allogreffés.

Figure 1B : valeur prédictive du test de marche (à gauche) et de l’index de dépression (à droite) au cours du temps chez les patients non greffés et allogreffés.

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Cette étude est importante car elle a permis de collecter de nombreuses données gériatriques qui ne sont pas suffisamment analysées dans nos centres. Il est certain que cela permet de mieux cibler les malades pouvant bénéficier de traite- ment intensif et d’allogreffe. Une analyse avec un recul plus long pourrait permettre d’objectiver le bénéfice de l’allogreffe dans cette population. Les résultats sont à prendre avec précaution car la survie à 2 ans paraît importante dans une cohorte avec 75% de patients vulnérables (60-80 ans et/ou HCT- CI score≥4).

Références
  1. Gooley et al. NEJM 2013.
  2. Bower et al. BJC 2016.
  3. Medeiros et al. Ann Hematol 2015.
  4. El-Sawy et al, BJH 2015.
  5. Sudensky et al JAMA 2011.

Critique méthodologique

L’objectif de cette étude est de mesurer l’impact de l’allogreffe sur la mortalité et la qualité de vie notamment chez des patients vulnérables. L’allogreffe étant une variable dépendante du temps, on s’intéresse donc ici à tester si l’allogreffe modifie le risque de décès. Les auteurs ont utilisé la méthode de Mantel-Byar. En pratique, pour un patient qui n’est jamais allogreffé, le vecteur Z(t) aura « 0 » comme valeur pendant toute la durée de son suivi. Pour un patient qui est allogreffé au temps t, le vecteur Z(t) aura
« 0 » comme valeur pour tous les délais de 0 à t- (c’est-à-dire, juste avant l’allogreffe) et le vecteur Z(t) aura « 1 » comme valeur à partir du temps t jusqu’au décès ou dernières nouvelles.
L’analyse par landmark permet de limiter le biais de sélection et de montrer que les allogreffes plus ou moins précoces auraient un impact plus ou moins péjoratif sur la survie. La procédure de Mantel-Byar conduit au même type d’analyse en évitant le choix arbitraire d’un temps « landmark ».

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