Contexte de l’étude

Le traitement par immunothérapie utilisant les CAR-T anti-CD19 (CART19) est une avancée majeure chez les patients avec une LLC réfractaire aux traitements habituels. Elle permet des RC durables (Porter, Sci Tr Med 2015). Les études pré-cliniques suggèrent une synergie entre l’utilisation des CAR T cells anti-CD19 en association avec l’ibrutinib (i).

Objectifs de l’étude

Cette étude concerne des patients avec une LLC non en RC, après au moins 6 mois de traitement par i. Les cellules T, transduites par un lentivirus, expriment un CAR comprenant CD3z, 4-1BB et un anti-CD19 humanisé scFv (CTL119). La lymphodéplétion, réalisée 1 semaine avant l’administration sur 3 jours des CAR T à la dose de 1-5×108 CTL119 dosées à 10%, 30% ou 60% de la dose totale planifiée.

Résultats de l’étude

La production des CTL119 (Novartis). a été possible dans tous les cas. Vingt patients ont été inclus et 19 ont reçu le traitement par CAR T. Un patient n’a pas été traité en raison de la transformation en grandes cellules et de la survenue concomitante d’un adénocarcinome). Quinze patients sont des hommes avec un âge médian de 62 (42-76) ; 5 patients ont reçu en première ligne un traitement par i. Pour les autres 14 patients, le nombre de lignes antérieures de traitement est de 2 (1-16). Trois patients ont reçu antérieurement les CART19 (CTL019) sans i. Onze patients présentent des anomalies du chromosome 17p ou des mutations de TP53 et 3 autres patients des anomalies du chromosome 11q22 ou d’ATM. Tous les patients ont une atteinte médullaire (21% : 7-63%). Les 9 patients ont reçu au moins 2 doses de CTL119 doses. Le nombre médian de CAR-T administré est de 5.3×106/kg (2.0-7.5). Dix-huit sur dix-neuf patients ont présenté (95%) un syndrome de relargage des cytokines (CRS) avec une médiane de grade 2. Le grade du CRS est respectivement de grade 1-2 et 3-4 chez 15 et 3 patients. Deux patients ont reçu du tocilizumab. Des 5 patients présentant une encéphalopathie, étaient CTCAE gr 1, 2 gr 2 and 1 gr 4. Un patient est décédé à J14 d’une arythmie cardiaque pendant un épisode de neurotoxicité observée après résolution du CRS. Le suivi médian des patients est de 18.5 mois (8-28). À 3 mois, 14 patients (patients) sont évaluables pour la réponse ; CR (6 patients), PR (4 patients), SD (3 patients), PD (1 patient). Les réponses médullaires obtenues à 3 mois chez 18 patients sont les suivantes : CR chez 17 patients (94%), dont 15 patients avec une MRD indétectable évaluée par CMF 9 couleurs. La MRD a été évaluée à 3 mois par séquençage des gènes des immunoglobulines (limite de détection d’une cellule B parmi 1×106 cellules nuclées). Quatorze sur dix-huit patients ont une MRD indétectable et les 4 autres patients une réduction de 3.36, 4.76, 1.79 et 0.48 log10 du clone leucémique par rapport à la valeur initiale. À 12 mois, 11 patients ont une évaluation médullaire ; 10 (91%) patients ont une CR morphologique et 1 patient est en rechute. Des 10 patients en RC morphologique, 3 patients ont une MRD détectable (3.58, 2.34, 3.79 log10 réduction) et les autres patients ont une MRD détectable. Des 3 patients qui ont reçu des CTL019 murins antérieurement, 2 sont en MRD détectable et en CR at 12 mois et 1 patient réfractaire aux CTL119 humanisés. Six patients ont arrêté I après un délai médian de 8 mois (3-12) par toxicité (n=2) ou choix du pt (n=4). Cinq patients restent MRD indétectable après un court suivi. Au total, 16/18 patients restent en RC morphologique et/ou CMF au dernier suivi.
En conclusion, cette étude montre que l’association CART et i permet l’obtention d’un taux de RC de 43% avec une RC médullaire dans 94% incluant une MRD indétectable dans 78% des cas.

Figure 1 : réponses obtenues chez les patients traités par CAR-T et ibrutinib.

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Des résultats préliminaires mais encourageants chez des patients très réfractaires. La place de ce traitement et le coût restent à mieux préciser.

Critique méthodologique

Sur le plan méthodologique cette étude d’intervention, que l’on peut qualifier d’essai de phase précoce, présente comme limite méthodologique principal, l’absence d’hypothèse a priori qui aurait permis de conclure. L’étude ne peut fournir semble-t-il que des pourcentages et pas de conclusion. Intéressant donc sur le plan clinique mais incomplet.